1365年，东察合台汗国的朵豁剌惕部异密哈马鲁丁在也里牙思火者汗死后，公开叛乱。“他在一天之内杀死了(秃黑鲁帖木儿)汗的十八个儿子(除黑的儿火者外)，自僭汗号”，“者台汗国(东察合台汗国)为哈马鲁丁所据有”。由于他非成吉思汗之后裔，因而他的上台执政，必然要“遭到众异密的坚决反对”。这种不满情绪导致东察合台汗国的一部分部落(如克烈部)异密们公开与哈马鲁丁对抗，东察合台汗国政权危机四伏，给帖木儿帝国入侵提供便利，由此引发双方长达22年的战争。

1368年，东察合台汗国的“忽木札和月即别·帖木儿(克烈部人)一同投奔异密帖木儿”，请求帖木儿派兵攻打哈马鲁丁。帖木儿权衡利弊后认为，“利用敌方内部矛盾”打击东察合台汗国，“要比冒险进攻敌方更稳妥”。于是，他派兵越过葱岭，进攻东察合台汗国。哈马鲁丁也亲率军队迎击帖木儿帝国的军队，双方战争爆发。两军在东察合台汗国境内的艾沙哈敦河岸遭遇后，互有胜负，结果议和班师。帖木儿得知后大为不满，不久就单方面撕毁协议，亲率大军再入东察合台汗国。哈马鲁丁不敌而退。该战役在《拉失德史》中是这样记载的：“当他(帖木儿)高举着胜利的旗帜平安地通过赛兰和养夷(塔拉斯)的时候，敌人望风而逃，接着到桑噶里哈吉，这时，他的征服军已经掳获了大批俘虏和战利品”。这次战争主要是在东察合台汗国的统治中心地——蒙古斯坦展开，帖木儿帝国军队初战告捷。

东察合台汗国的哈马鲁丁交战失利后，潜心致力其国内政务，四处招兵买马，扩军备战。1373～1375年，他乘帖木儿出兵花剌子模，帖木儿帝国东部空虚之机，频频进兵河中地区。他接二连三地“占领了河中边境地区的许多城堡”，不断蚕食大片帖木儿帝国领地，直接威胁帖木儿帝国的统治中心——河中地区，帖木儿帝国举国震动。帖木儿曾“向哈马鲁丁发出通谍，命他退出河中，遭哈马鲁丁的拒绝”。帖木儿只好付诸武力。1375年6月，帖木儿以其子只罕杰儿为前锋进攻来犯的东察合台汗国军队，并设计将哈马鲁丁主力军队歼灭。哈马鲁丁见事不妙，率残部“连夜撤出所有的城堡”，退回西域。帖木儿帝国的军队乘胜追击，不仅收复了失地，而且还越过边境，进入天山之南。哈马鲁丁率部抵抗。双方在乌什和费尔曼(喀什附近)地方的山间发生激战，结果帖木儿帝国军队大获全胜，哈马鲁丁大败而逃。哈马鲁丁在这次战争损失惨重，其妻子土绵·阿哈和其女儿迪勒沙·阿哈均被帖木儿帝国军队俘获。

然而，哈马鲁丁并不甘心失败，千方百计地伺机而动。1376年，哈马鲁丁联合帖木儿帝国的反叛势力撒儿·不花和阿的勒沙，组成联军向帖木儿帝国发动猛攻。关于这次战争，《拉失德史》记载道：“哈马鲁丁带着一支军队进入了俺的干地区(费尔干纳)，忽答克的哈札拉人在那里背叛了乌马儿·沙黑投入敌军”。哈马鲁丁乘机攻入帖木儿帝国境内，并占领大片土地，帖木儿帝国边境再燃烽火。帖木儿亲率军队南下费尔干纳。哈马鲁丁获知后，采取避实击虚的战术，“主动撤退，他让眷属和部落离开阿忒八失，自己带着四千骑兵埋伏在一个地方。等到帖木儿的大军过去后，哈马鲁丁率军队从埋伏地冲出来，将帖木儿和他的卫队团团围住。帖木儿率部奋力拼杀，才得以脱身。”

哈马鲁丁军队获胜。之后，帖木儿重整军队，二次向哈马鲁丁逼来。哈马鲁丁被一时胜利冲昏头脑，对帖木儿帝国军队产生麻痹心理。当双方军队在桑格即哈吉地方相遇时，哈马鲁丁军队过于轻敌，最终导致哈马鲁丁军队全军覆没。“哈马鲁丁本人也身受数伤，徒步逃跑，仅以身免”。帖木儿军队乘胜收回被哈马鲁丁军队侵占的领土。东察合台汗国的哈马鲁丁经上述战事后，军事实力锐减，从进攻转向防守。帖木儿帝国虽也损兵折将，但元气尚存。为彻底消除哈马鲁丁的东山再起，1377年，帖木儿派乌马儿·沙黑率军队进攻东察合台汗国的北线游牧区，并指令异密阿里·不花、异密契丹·把阿秃儿等的军队协同作战。他们侵入对方北线游牧区后，很快在忽老图沙漠中与哈马鲁丁军队遭遇。经激战，哈马鲁丁军队不支而溃。

当帖木儿得知战果后，认为未达到预期目的，决定亲征。同年，帖木儿派木撒之子马黑麻·别乞、异密阿拔思和安克·撤木儿为先锋再攻东察合台汗国。哈马鲁丁也招集部众抵抗。双方在东察合台汗国境内的伊塞克湖附近的布哈姆地方摆开阵容。哈马鲁丁遭帖木儿帝国军队前次的几次重创，元气大伤，尚未恢复。这次双方一经交战，哈马鲁丁的军队便四散奔逃。帖木儿亲领军队追击，将哈马鲁丁的残部追至伊塞克湖西南之库什卡儿地方方才收兵。返回时还纵掠该地。1383年，帖木儿派遣军队向东察合台汗国的北部又发动一次小规模战争。哈马鲁丁仓促应战，在其境内的阿塔库姆战败，率残部退进伊塞克湖周围的群山中。帖木儿帝国军队紧追不舍，因未找到哈马鲁丁的踪迹，帖木儿帝国军队洗劫该地后凯旋。

1390年，帖木儿帝国的讨伐军对东察合台汗国进行了一次扫荡，以期彻底铲除哈马鲁丁的军事势力。这一期间，哈马鲁丁已丧失东察合台汗国的统治权，在伊犁河和伊塞克湖一带四处流窜，后来不知所终。帖木儿此次用兵就是要借哈马鲁丁丧权之机，一举根除哈马鲁丁及其残部的势力，以解帖木儿的心头之患。帖木儿帝国军队越过边界进入东察合台汗国境内。他们一路势如破竹，经伊塞克湖、倥格斯山、伊犁河、博尔塔拉河等地到达额尔齐斯，横扫东察合台汗国的北境，哈马鲁丁及其残部望风北逃阿尔泰。之后，帖木儿帝国军队经阿敦·库格和巴尔喀什湖返回帖木儿帝国境内。至此，双方长达22年之久的战争终告结束。