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访“恶性肿瘤发生与发展的基础性研究”项目组
2022-03-31

敲开了程书钧院士办公室的门,他看起来神采奕奕,笔挺的白衬衣、黑西裤让他显得更精神。

  采访中我们一同下楼去另一间办公室,程院士走在前面,轻快的步伐让我们两个年轻人都不得不加快脚步。要不是他自己说,我们真难相信他今年已经64岁了。“哈哈,看我这个测步器,我每天要走5公里呢!”

  他说话条理清晰,面对我们这些“门外汉”,他一遍遍地解释,干涩难懂的专业名词也似乎变得有了生机。在他的电脑前,我们上了一堂生动的“癌变早期分子机理研究”的科普课。

  记者:目前,癌症对我们的威胁到底有多大?

  程书钧:在我国,以0~64岁累积死亡率计算,死于恶性肿瘤的超过25%,也就是每死亡4人,就有一个是癌症。每年用于恶性肿瘤病人的医疗费用约800亿人民币,约占卫生总费用的20%,这是卫生总费用上涨的一个重要因素。

  记者:普通人说起癌症,都是“谈虎色变”,它真是不治之症吗?

  程书钧:不能这样说,这里有个误区。长期以来,到医院医治的肿瘤病人大多已经处于病程的中、晚期,这时的治愈率确实很低。比如胃癌,癌症转移后到医院治疗,5年存活率不到10%。但是如果在癌细胞没有转移前治疗的,有80%—90%的人可以活过5年。不同肿瘤的发病阶段对于肿瘤治疗有极大影响,晚期的治疗效果是很差的,这就告诉我们,如果能在癌变早期准确预报,肿瘤的防治就会有战略性突破。

  记者:这也就是你们课题组的目标?

程书钧:对。我们的主要任务是研究癌前病变发生、发展的分子机理。

  记者:这个“癌前病变”阶段应该怎样理解?

  程书钧:从正常细胞发展到危及生命的恶性肿瘤,不是一下子就变过来的,大多经历“癌前病变”阶段。这个阶段有两个特点,一是持续时间很长,一般需要10年或更长的时间。另外一个就是具有可逆性,这个时期发生病变的细胞并不都发展成恶性癌细胞,它们可能逆变成为正常细胞。我们的工作就是从“癌前病变”发展成“早期癌”的分子机理中,找出能有预警作用的标志物。

  采访被一个电话打断,是程院士的学生从北方基因中心的实验室打来的,程院士告诉我们,他们又找到了一种基因可能会是癌变的一个标志,他正和学生商量准备进入下一步的肿瘤实验。

  记者:经过五年的努力,项目研究的效果如何?

  程书钧:我认为还是比较好的完成了预期目标,而且给下一步工作打下了很好的基础。

  比如北京肿瘤研究所的李吉友教授和四军医大代明教授,他们负责的胃癌研究课题组,发现了胃癌病变过程的一些机制。他们发现,如果检测者胃组织的mg7和1a6两个抗体呈阳性,他们由“癌前病变”发展成恶性癌症的可能性,比呈阴性的要高41倍,而且预报可以提前五年。如果以后这种方法用于临床,就可以在全国进行血液检查,筛选出mg7和1a6呈阳性的胃癌高危人群。

  还有林东昕教授研究的基因的多态性。人生下来时,个体就存在着基因差异,这些差异使有些人容易得肿瘤,有些人不容易得。在这个子课题研究中,我们找到一大批与肝癌、肺癌、食道癌有关的基因,有的有自己的知识产权,为以后的研究打下了基础。

  记者:与国外相比,我们的情况如何?

  程书钧:应该说,从整体讲还是有差距的。但是我们在局部工作上还是有优势的,比如在基础、临床、高发现场的结合方面比国外做得好。

  记者:听说你们建成了一个很大的肿瘤资源库?

  程书钧:对。通过5年的努力,我们建立了常见肿瘤,包括胃癌、肝癌、肺癌、食道癌等大规模的生物样品,以及整套的研究技术平台,包括从基因组、蛋白组、一直到细胞、组织,这些为以后开展这方面的研究提供了可靠的资源保证和有力的技术支持。

  记者:这样一个大的项目组,有许多单位参与,你们合作如何?

  程书钧:参与我们这个项目的有高级职称的研究人员就有80多个,单位有15家,有医学科学院、上海肿瘤所、三所军医大,军事医学科学院、北京大学、复旦大学、中南大学、四川大学等等。两个“三结合”是我们的特色。“临床-现场-实验室”相结合、“临床肿瘤学家(医院医生)-流行病学家-基础研究科学家”联手合作。临床就是医院,现场就是肿瘤的高发区,比如河南的食管癌,江苏的肝癌,实验室就是搞基础研究的地方。各方面的专家学者共同参与的研究模式,将肿瘤基础研究和临床应用研究融于一体。

  记者:合作中有不少感触吧?

  程书钧:不错,我最感动的是我们这个集体的精诚合作。我们的专家里有将军、有市长、相关领域知名的专家学者,但是大家在这里的合作都非常愉快。我们每年至少有一次学术交流,搞的非常好,大家在会上积极发言,讨论很激烈,如果没有人去中止会议,大家可能都会忘记吃饭。

  去年年底项目的验收会,我们的李吉友教授刚刚做完手术,线还没拆就坚持去参加。上海二军大的王红阳教授学校临时有事来不了,打来电话解释后,又专门发来单位请假的传真。正是大家的相互理解和真诚合作才让我们的研究比较顺利。

  记者:对于未来的研究,有什么想法呢?

  程书钧:未来5年我们主要做癌症治疗的战略前移,还要坚持高发现场与临床,基础研究相结合,坚持基础研究成果引导临床应用。理论研究不是我们最终目的,我们希望要在肿瘤的早期诊治、以及肿瘤个个体化治疗等方面取得重大突破,为我国肿瘤防治事业作出贡献。

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  成果累累

  本项目自1999年4月启动以来,研究工作取得了重大进展。明确了我国肠型胃癌癌前病变发生、发展的规律,并找到了两个预警标志物可用于预报胃黏膜癌变,将两个有自主知识产权的抗体mg7和1a6用于预测病变进展,经严格“双盲”前瞻回顾性研究,结果表明mg7和1a6预测肠化生与不典型增生进展到胃癌的危险度与对照组相比提高25-41倍,预报的时间提前5年,对于检测胃癌的高危个体有重要的应用价值,是胃癌癌前病变研究的重要成果。

  项目组与国外合作发现转移的肝癌和不转移的肝癌之间基因表达明显不同,利用153个基因表达模式可以预测肝癌转移,准确率达90%。发现了一批基因(包括致癌物代谢基因,dna修复基因等)变异和食管癌与肺癌遗传易感性有密切关系,在国际上率先报道亚甲基四氢叶酸还原酶、基质金属蛋白酶、细胞色素p4502e1、hogg1基因多态与食管癌或肺癌遗传易感性的关系,研究的样本量大、统计学力度强,具有明显创新性。异种细胞基因抗血管免疫治疗的研究取得了重要突破,将主动免疫治疗与抗肿瘤血管治疗研究相结合,为肿瘤疫苗及抗肿瘤血管治疗研究提供了新思路,以上有关异种抗血管免疫研究发表在naturemed.(2000)等多种国际著名杂志上。

  研究中获得一批可能用于肿瘤早期诊断,预后判断及指导治疗的分子标志物。肿瘤蛋白质组研究技术取得了重要进展,有望近期发现更多新的肿瘤蛋白标志物。获得一批与肝癌、肺癌、食管癌等相关的新基因,这些有自主知识产权的新基因功能研究已经取得重要进展。在细胞周期,信号转导的理论研究方面提出了新的见解。建立了肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、鼻咽癌组织库,为我国肿瘤研究提供了重要资源。项目启动以来已申请了111项专利。

激光下的显微切割

没有到北京大学临床肿瘤医院的实验室之前,真不知道如此轻松方便就可以完成小到细胞级的组织切割。

  走进三楼的一间实验室,潘老师向我们介绍了一个973项目中建立起来的技术平台,这是一台激光显微切割仪。

  “这是由主机、电脑、激光处理器组成的系统,打开机器后,显微镜把切片上的图像传到电脑屏幕上,我们就可以根据需要直接用鼠标在屏幕上选择切割的部位,接到命令的激光束就会准确地切割出我们需要的组织细胞。它的优点是能从细胞成分复杂的组织切片中准确地取得所需的细胞群。”实验室的一位工作人员向我们介绍。

  潘老师告诉我们,在建立这个技术平台之前,她们只能在显微镜下用玻璃针一点一点地抠。手工毕竟不精确,比如要检测肿瘤组织中基因突变,提取的dna不一定都来自癌变的细胞,有可能正常的细胞还混在里面,这样就可能会影响检测的准确性。

  973项目给肿瘤研究建立起了很多技术平台,如激光显微切割(lcm),变性高效液相色谱(dhplc),肿瘤项目的许多研究都在这个实验室进行。

  但更让研究人员们引以为自豪的是他们建立了一个非常珍贵的标本资料库。在北大的肿瘤医院里,我们看到了这样一个胃癌样品的标本库。

  从1989年到2003年,课题组在山东省临朐县胃癌高发区连续十几年每隔4年进行一次胃镜检查。那里有一个3800人的固定人群,每次从每个人的胃里7个不同部位取胃黏膜活检组织。胃癌课题组的负责人李吉友教授介绍说,像这样不间断地、多部位、随访率高的现场随访研究,在国际同类研究中都是没有的。

  走到地下二层,拐了几个弯儿,我们看见了一个不大的防盗门,门里有里外两间,总共不到10平方米的房间四周,整整齐齐的排满了白色的柜子,每个柜子又都是从上到下整齐的一排抽屉。潘老师打开一个抽屉说:“你们看,这是701号—750号,就是第701个人到750个人的标本”,我们看到抽屉里是一个个长方形的小蜡块,从胃的不同部位取出的黏膜组织被固定在蜡块中,7块一组按顺序排列。

  “需要用这些组织进行实验时,切出4微米一张的切片就可以了。”这些蜡块中的组织和相关人员的详细资料构成了一个很难得的胃癌研究标本库,潘老师说,“比如,一个人2003年发生癌变,就可以找出他在1999年时采得的组织,看他是不是在那时候就有某些肿瘤标志物的改变。”

  将近10万块腊块组织被研究人员们视为珍宝,也许真像项目的另一位研究者张联研究员说的:“发表的文章是过去的事情,这些标本库才是研究的将来。”

他“迷”上了肿瘤易感性

一见到林东昕,就能感觉到他的爽快、开朗、随和。“说真的,我是比较怕记者采访的,怕你们把我的工作夸大了”,说着他摸了摸黑黑的头发。采访是在他的办公室进行的,办公室不大,很安静,林东昕的声音显得很宏亮。

  “我主要研究肿瘤的易感性,就是研究环境与基因相互作用与肿瘤发生的关系”,采访一开始他就说起了工作,“比如说吸烟,许多人吸烟,有的人患肺癌,但有的人却不患肺癌,这说明存在易感性因素,我们目前所做的研究工作,就是试图找到决定这个现象的因素。”

  1995年,林东昕刚从美国回来的时候,就开始研究肿瘤的易感性因素,当时这类研究在国际上刚刚出现,国内基本上还没有开展。“现在,这个领域的研究已经非常热门。因为只有知道环境因素是如何通过与基因的相互作用引起身体的癌变,才能了解肿瘤发生的机制,从而对肿瘤进行更有效的防治。”

  我们看到他办公桌上厚厚的论文集,这些研究成果无疑凝集着林东昕这些年的心血。每天,他七点半开始工作,一直到下午六点多,中间仅有一个小时吃饭的时间,晚上还要工作到十点多。一个星期七天,每天基本上都是这样度过的。

  五年来,他们在国际著名的专业杂志上发表了近三十篇论文,许多研究结果在国际上首先报道,并得到较多的引证。其中有一篇论文从投出到被录用仅九天时间。“这说明国际同行非常看好我们的研究结果。”目前,他已经是两个国际专业杂志的编委和许多国际杂志的审稿专家。

  “科学研究,需要极端的敬业精神。自从我承担了‘973’以及其他一些重要科研项目,一直感到压力很大,从不敢怠慢,总是想方设法尽最大努力把研究工作做好。”林东昕说。

  年轻有为、美誉加身,这样成功的道路在我们看来一定并非一番坦途,但当我们问起他的坎坷,林东昕却说:“我还是很顺的,生活和工作中或许有一些不太如意的地方,比如工作条件有些简陋,可是自己不在乎它,也就无所谓了。”

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  咱们的课题组

  课题组培养了一大批有造诣的中青年学术带头人与学术骨干,为我国肿瘤基础和临床相结合的研究造就了一支优秀科研队伍。其中5人获得“国家杰出青年基金”,6人当选“长江计划”特聘教授,并有3人当选为中国工程院院士。

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